?? 近期，桂林南藥股份有限公司阿普米斯特片、鹽酸舍曲林片、磷酸特地唑胺片等新產(chǎn)品獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市，并視同通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。截至目前，該公司累計(jì)有16個(gè)品種藥物通過(guò)或視同通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，充分體現(xiàn)了企業(yè)在仿制藥方面的二次創(chuàng)新研發(fā)能力。

　　桂林南藥是一家專(zhuān)門(mén)從事化學(xué)藥物研發(fā)、生產(chǎn)和銷(xiāo)售的醫(yī)藥企業(yè)，始建于1958年，前身為桂林制藥廠，并先后與從上海遷至桂林的“唐拾義”藥廠、桂林第二制藥廠（“三線建設(shè)”期間項(xiàng)目）合并。歷經(jīng)66年發(fā)展，公司已成為廣西醫(yī)藥行業(yè)代表性企業(yè)，是國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢(shì)企業(yè)、廣西首家“中國(guó)海關(guān)經(jīng)核準(zhǔn)出口商”資質(zhì)的醫(yī)藥企業(yè)，并獲得第四屆中國(guó)質(zhì)量獎(jiǎng)提名獎(jiǎng)、自治區(qū)主席質(zhì)量獎(jiǎng)等榮譽(yù)。

“三線建設(shè)”期間，桂林科學(xué)家劉旭成功研發(fā)出青蒿琥酯

　　日前，記者來(lái)到桂林南藥。與多數(shù)企業(yè)不同的是，進(jìn)入該公司有兩道門(mén)禁，通過(guò)第一道門(mén)禁后，是辦公區(qū)；要進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)，還得通過(guò)第二道門(mén)禁。

　　“生產(chǎn)區(qū)涉及企業(yè)技術(shù)機(jī)密，特別是青蒿琥酯系列產(chǎn)品具有較高科技含量，管理特別嚴(yán)格。”桂林南藥一位工作人員說(shuō)，這個(gè)廠區(qū)是2012年投入使用的，老廠區(qū)在象山區(qū)龍船坪。

　　1958年，我市組建成立桂林制藥廠，標(biāo)志著桂林醫(yī)藥工業(yè)正式起步。初創(chuàng)時(shí)，制藥廠僅有24名生產(chǎn)工人和38臺(tái)設(shè)備，年產(chǎn)乳酸鈣等發(fā)酵類(lèi)藥106噸。

　　為支援邊疆少數(shù)民族地區(qū)建設(shè)，1960年，上海市將“唐拾義”藥廠搬遷至桂林。當(dāng)年5月9日，桂林制藥廠與“唐拾義”藥廠合并為地方國(guó)營(yíng)桂林市制藥廠，廠址設(shè)在象山區(qū)龍船坪的一片荒地上。廠門(mén)前原有一條小路（現(xiàn)為城市主干道），桂林為感謝上海的支持，將該路命名為“上海路”。

（桂林南藥生產(chǎn)廠區(qū)，南藥供圖）

　　20世紀(jì)60年代，黨中央實(shí)施“三線建設(shè)”戰(zhàn)略工程。原化工部向“三線地區(qū)”派出大量專(zhuān)家，原在北京醫(yī)藥工業(yè)研究院工作的科研人員劉旭（已離世）被分配到桂林制藥廠。

　　1971年，劉旭在全國(guó)首先仿制成功新驅(qū)蟲(chóng)藥——鹽酸左旋咪唑。依托這一產(chǎn)品，桂林制藥廠崛起成為廣西最大的醫(yī)藥廠家，也宣告了桂林醫(yī)藥工業(yè)崛起。

　　20世紀(jì)60—70年代，東南亞地區(qū)瘧疾盛行。為尋找更好的抗瘧藥物，1967年5月23日，我國(guó)啟動(dòng)“523”項(xiàng)目，動(dòng)員全國(guó)60多個(gè)單位的科研人員尋找新抗瘧藥。1971年，科學(xué)家屠呦呦受中醫(yī)藥典籍啟發(fā)，提出用乙醚低溫提取青蒿有效成分，并報(bào)告了青蒿提取物的抗瘧效果；次年，“523”項(xiàng)目研究人員成功提取到高效抗瘧成分青蒿素。

　　青蒿素存在水溶性欠佳的問(wèn)題，無(wú)法制成針劑用于搶救重癥型瘧疾患者。1977年5月，桂林制藥廠接受?chē)?guó)家“523”辦公室下達(dá)的任務(wù)，劉旭負(fù)責(zé)主持“青蒿素結(jié)構(gòu)改造”專(zhuān)題。

　　經(jīng)過(guò)無(wú)數(shù)次試驗(yàn)，劉旭設(shè)計(jì)合成13個(gè)新的青蒿素衍生物，經(jīng)篩選創(chuàng)制出的“804號(hào)”衍生物治療瘧疾療效比青蒿素提高3—7倍，且可制成水溶性制劑，靜脈注射可用于搶救兇險(xiǎn)型重癥瘧疾患者?！?04號(hào)”衍生物也就是后來(lái)大名鼎鼎的青蒿琥酯。

　　1987年，青蒿琥酯獲得原衛(wèi)生部頒發(fā)的x-01號(hào)一類(lèi)新藥證書(shū)，并獲國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利。

　　如果說(shuō)桂林制藥廠是桂林南藥的A面，B面則是桂林第二制藥廠。

　　1966年，作為“三線建設(shè)”項(xiàng)目的桂林第二制藥廠在七星區(qū)七里亭長(zhǎng)山腳下啟動(dòng)建設(shè)。隨后，南寧制藥廠、華北制藥廠、上海制藥三廠的部分技術(shù)人員和工人陸續(xù)調(diào)來(lái)，成為該廠的主要技術(shù)力量。1969年，隨著首個(gè)產(chǎn)品注射用青霉素G鉀問(wèn)世，該廠在市場(chǎng)上站穩(wěn)腳跟。

　　進(jìn)入21世紀(jì)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)日益白熱化，桂林制藥廠的體制、機(jī)制已不合時(shí)宜。桂林南藥的數(shù)據(jù)顯示，2003年，該廠有1400余名員工，但年銷(xiāo)售收入僅有1.7億元，勞動(dòng)效率低下。企業(yè)轉(zhuǎn)型勢(shì)在必行。

　　在這一關(guān)鍵時(shí)刻，上海復(fù)星醫(yī)藥集團(tuán)向桂林制藥廠拋來(lái)橄欖枝。這是桂林藥企與上海藥企的又一次牽手。經(jīng)過(guò)改制，桂林制藥廠成為復(fù)星醫(yī)藥旗下控股成員企業(yè)，桂林南藥橫空出世。同年，桂林南藥兼并桂林第二制藥廠。

　　復(fù)星醫(yī)藥通過(guò)輸送人才，引進(jìn)東部沿海企業(yè)的先進(jìn)理念等方式，對(duì)桂林南藥進(jìn)行了大刀闊斧的改革。企業(yè)發(fā)展逐漸步入正軌，綜合經(jīng)濟(jì)效益迅速提升。

　　2008年，桂林南藥啟動(dòng)新廠區(qū)整體搬遷項(xiàng)目。項(xiàng)目投資近5億元，以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)調(diào)整為主線、產(chǎn)業(yè)升級(jí)為紐帶，根據(jù)世界衛(wèi)生組織、歐盟和美國(guó)FDA的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求進(jìn)行設(shè)計(jì)，按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)引進(jìn)先進(jìn)設(shè)備和工藝技術(shù)，以推動(dòng)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)從低附加值向高附加值轉(zhuǎn)變。

　　2010年，世界權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》報(bào)道稱(chēng)，桂林南藥注射用青蒿琥酯的療效明顯優(yōu)于奎寧，并向各國(guó)建議采用注射用青蒿琥酯取代奎寧治療重癥瘧疾。

　　2011年，桂林南藥新廠區(qū)注射用青蒿琥酯粉針劑及小容量生產(chǎn)線通過(guò)世衛(wèi)組織的GMP認(rèn)證，桂林南藥成為全球第一家通過(guò)世衛(wèi)組織預(yù)認(rèn)證的抗瘧藥生產(chǎn)企業(yè)。次年，公司全面搬遷到新廠區(qū)。

　　截至2023年底，桂林南藥注射用青蒿琥酯累計(jì)救治全球重癥瘧疾患者超6800萬(wàn)人次，使用口服瘧疾預(yù)防藥物的非洲兒童達(dá)2.58億人次，成為我市自主研發(fā)的創(chuàng)新藥走向世界的一張金色名片，為全球抗瘧事業(yè)作出重大貢獻(xiàn)。

加強(qiáng)精益管理，持續(xù)培育新質(zhì)生產(chǎn)力

　　在桂林南藥生產(chǎn)計(jì)劃部經(jīng)理皮婷婷帶領(lǐng)下，記者套上鞋套、穿上白大褂，進(jìn)入制劑大樓。“這棟樓主要生產(chǎn)青蒿琥酯系列產(chǎn)品，包括片劑和注射劑等。”皮婷婷說(shuō)。

（注射用青蒿琥酯生產(chǎn)線包裝工序。梁晶晶?攝）

　　記者來(lái)到注射劑生產(chǎn)制造中心，這里主要生產(chǎn)注射用青蒿琥酯聯(lián)合用藥產(chǎn)品，分為小容量車(chē)間和粉針車(chē)間。其中，小容量車(chē)間生產(chǎn)的是注射用青蒿琥酯溶媒。第一個(gè)工序是理瓶，操作人員拆包上瓶，安瓿（可熔封的硬質(zhì)玻璃容器）進(jìn)入洗瓶間，自動(dòng)洗瓶機(jī)對(duì)安瓿進(jìn)行超聲波清洗；接著，經(jīng)過(guò)三水三氣沖洗和吹干除水后，安瓿進(jìn)入隧道烘箱高溫滅菌；然后，安瓿進(jìn)入灌封間，完成溶媒灌入，并進(jìn)行熔封；再次高溫滅菌后，每支安瓿均需進(jìn)入燈檢機(jī)完成自動(dòng)燈檢，再經(jīng)高壓放電檢漏，確保安瓿完整無(wú)泄漏。

　　隨后，記者又來(lái)到注射用青蒿琥酯生產(chǎn)線。在這里，分裝機(jī)將無(wú)菌粉自動(dòng)分裝到西林瓶中，接著壓塞，設(shè)備自動(dòng)檢測(cè)膠塞高度和剔廢，加膠塞后通過(guò)傳送帶傳入軋蓋間進(jìn)行軋蓋，然后得到密封好的注射用青蒿琥酯產(chǎn)品，轉(zhuǎn)到貼簽崗位進(jìn)行貼簽和外包，就可以入庫(kù)等待發(fā)貨銷(xiāo)售了。

　　皮婷婷介紹，圍繞培育新質(zhì)生產(chǎn)力的目標(biāo)，近幾年，公司引進(jìn)了一批新的生產(chǎn)設(shè)備，不斷改進(jìn)工藝流程，確保絕大多數(shù)生產(chǎn)環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、智能化。如磺胺多辛乙胺嘧啶分散片+鹽酸阿莫地喹分散片的市場(chǎng)需求量較大，公司今年計(jì)劃采購(gòu)3條自動(dòng)裝盒線，運(yùn)用輸送帶與現(xiàn)有內(nèi)包泡罩線對(duì)接，泡罩藥板經(jīng)現(xiàn)有的泡罩板面檢測(cè)機(jī)檢測(cè)后，通過(guò)自動(dòng)裝盒機(jī)進(jìn)行裝盒。完成裝盒工序后，自動(dòng)檢重、裝箱，再進(jìn)行GS1二維碼信息打印檢測(cè)等工序，從手工包裝產(chǎn)品變?yōu)樽詣?dòng)化包裝。這些設(shè)備投入使用后，可進(jìn)一步提升生產(chǎn)效率，并減少工人勞動(dòng)強(qiáng)度。

　　皮婷婷說(shuō)，為了提升生產(chǎn)力水平，公司還導(dǎo)入了精益管理理念，通過(guò)精簡(jiǎn)流程、消除浪費(fèi)、提高質(zhì)量和效率來(lái)實(shí)現(xiàn)持續(xù)改進(jìn)。

　　此外，在綠色生產(chǎn)方面，桂林南藥堅(jiān)持環(huán)境與社會(huì)可持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略，切實(shí)貫徹“清潔生產(chǎn)、綠色發(fā)展、雙重預(yù)防、本質(zhì)安全、健康衛(wèi)生、持續(xù)改善、造福社會(huì)、永續(xù)經(jīng)營(yíng)”的EHS總方針，持續(xù)投資超億元將EHS理念落實(shí)到生產(chǎn)運(yùn)營(yíng)的各個(gè)方面。公司先后獲評(píng)自治區(qū)清潔生產(chǎn)企業(yè)、自治區(qū)綠色工廠、桂林市無(wú)廢工廠等稱(chēng)號(hào)。

仿創(chuàng)結(jié)合，在重大疾病和罕見(jiàn)病領(lǐng)域填補(bǔ)藥品空白

　　在醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展歷程中，科技創(chuàng)新始終是推動(dòng)行業(yè)前行的核心動(dòng)力。

（桂林南藥負(fù)責(zé)人在注射用青蒿琥酯包裝車(chē)間抽檢產(chǎn)品。梁晶晶?攝）

　　“科技創(chuàng)新是藥企培育新質(zhì)生產(chǎn)力的關(guān)鍵。但科技創(chuàng)新并非一日之功，需要長(zhǎng)期的積累與沉淀。在2021年前，公司每年投入的研發(fā)費(fèi)用約占銷(xiāo)售收入的5%。從2021年起大幅增加，2023年研發(fā)投入達(dá)9200多萬(wàn)元，占銷(xiāo)售收入的8.43%?！惫鹆帜纤幯邪l(fā)中心首席技術(shù)官潘梅說(shuō)，在創(chuàng)新研發(fā)方面，公司堅(jiān)持“仿創(chuàng)結(jié)合”，著眼于首仿藥、高端搶仿藥，形成差異化的產(chǎn)品矩陣，兼顧開(kāi)發(fā)未被滿(mǎn)足臨床應(yīng)用的創(chuàng)新藥（即新的原研藥）。

　　有人認(rèn)為，仿制藥是簡(jiǎn)單模仿，沒(méi)什么技術(shù)含量。對(duì)此，潘梅介紹，低質(zhì)量仿制藥的藥效與原研藥差別很大，而高質(zhì)量仿制藥被稱(chēng)為“非專(zhuān)利藥”，通過(guò)研發(fā)和創(chuàng)新，在生物等效性方面與原研藥無(wú)明顯差距。同時(shí)，仿制藥肩負(fù)著增加藥品供給、提供多樣化用藥選擇的重任。一般來(lái)說(shuō)，仿制藥的價(jià)格遠(yuǎn)低于原研藥。

　　近5年來(lái)，桂林南藥16個(gè)品種藥物通過(guò)或視同通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，其中公司生產(chǎn)的布美他尼注射液為國(guó)內(nèi)首個(gè)通過(guò)一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品。該公司也是廣西化學(xué)藥通過(guò)一致性評(píng)價(jià)最多的企業(yè)。

　　要解決一些病癥無(wú)藥可用的問(wèn)題，就必須持續(xù)研發(fā)創(chuàng)新藥。創(chuàng)新藥是衡量一家藥企科技實(shí)力的重要標(biāo)尺。

　　近年來(lái)，桂林南藥持續(xù)推進(jìn)青蒿琥酯系列產(chǎn)品研發(fā)。2023年6月27日，該公司自主研發(fā)的第二代注射用青蒿琥酯通過(guò)世衛(wèi)組織預(yù)認(rèn)證，成為全球首個(gè)通過(guò)世衛(wèi)組織藥品預(yù)認(rèn)證的“一步配制青蒿琥酯注射劑”，并獲16個(gè)國(guó)家注冊(cè)批準(zhǔn)。與第一代相比，第二代注射用青蒿琥酯通過(guò)研究開(kāi)發(fā)一種用于青蒿琥酯注射給藥的注射用溶媒，增強(qiáng)青蒿琥酯的親水性和穩(wěn)定性，將青蒿琥酯快速溶解，統(tǒng)一了靜脈注射、肌肉注射的濃度，使臨床使用更安全。因?yàn)槎a(chǎn)品只有一瓶注射用溶媒，比第一代產(chǎn)品少一瓶，這個(gè)創(chuàng)新讓非洲鄉(xiāng)村的臨床醫(yī)務(wù)人員只要操作一次，就能完成青蒿琥酯注射液的配制，藥品配制時(shí)間從3分鐘縮短至1分鐘，可節(jié)省救治重癥瘧疾患者的時(shí)間。

　　如今，桂林南藥累計(jì)有33個(gè)品規(guī)抗瘧藥產(chǎn)品通過(guò)世衛(wèi)組織預(yù)認(rèn)證，是全球抗瘧藥生產(chǎn)企業(yè)中擁有產(chǎn)品系列最齊全的企業(yè)。

　　桂林南藥還以推進(jìn)重大科技平臺(tái)建設(shè)為契機(jī)，積極推動(dòng)創(chuàng)新藥研發(fā)。公司先后建成9個(gè)創(chuàng)新平臺(tái)，其中5個(gè)為獨(dú)立建設(shè)，包括自治區(qū)研發(fā)中心、自治區(qū)技術(shù)轉(zhuǎn)移中心、生物醫(yī)藥人才小高地、廣西博士后創(chuàng)新實(shí)踐基地、廣西小分子化藥工程技術(shù)研究中心；4個(gè)為聯(lián)合建設(shè)，包括與桂林醫(yī)學(xué)院、廣西食藥所共建廣西固體口服制劑質(zhì)量與療效一致性評(píng)價(jià)工程研究中心，與桂林醫(yī)學(xué)院共建廣西藥物分子發(fā)現(xiàn)與成藥性?xún)?yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，與美國(guó)Novelstar公司共建廣西化藥創(chuàng)新研究國(guó)際聯(lián)合實(shí)驗(yàn)室，作為牽頭單位與廣西仙草堂制藥有限責(zé)任公司、廣西食品藥品檢驗(yàn)所、上海交通大學(xué)等10家單位共建青蒿素及小分子化藥創(chuàng)新聯(lián)合體。

　　潘梅說(shuō)，以廣西藥物分子發(fā)現(xiàn)與成藥性?xún)?yōu)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室為例。該實(shí)驗(yàn)室致力于建設(shè)一個(gè)將基礎(chǔ)研究、臨床研究、醫(yī)藥轉(zhuǎn)化一體化的藥物研發(fā)平臺(tái)，重點(diǎn)圍繞“藥物分子發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化”“藥物化學(xué)生物學(xué)研究”“成藥性評(píng)價(jià)與醫(yī)藥轉(zhuǎn)化研究”三個(gè)方向開(kāi)展研究工作。

　　在醫(yī)藥行業(yè)，創(chuàng)新藥研發(fā)存在3個(gè)“10”：10年磨一劍的韌勁、10億元級(jí)資金的投入、10%左右的成功率。

　　潘梅說(shuō)，目前，含創(chuàng)新藥和仿制藥在內(nèi)，南藥公司研發(fā)項(xiàng)目約40項(xiàng)，包括抗瘧疾、抗感染、抗病毒等多個(gè)治療領(lǐng)域。創(chuàng)新藥能否通過(guò)市場(chǎng)檢驗(yàn)，只有實(shí)踐了才能找到答案。

　　為了適應(yīng)新質(zhì)生產(chǎn)力對(duì)人才的需求，近三年，桂林南藥共引進(jìn)中高端人才85人，其中有32人被認(rèn)定為廣西高層次人才。公司還開(kāi)設(shè)南藥學(xué)苑，并與中國(guó)藥科大學(xué)、桂林醫(yī)學(xué)院、桂林理工大學(xué)等高校建立研究生聯(lián)合培養(yǎng)基地、大學(xué)生就業(yè)實(shí)踐基地，持續(xù)加大人才培養(yǎng)力度。

　　走出去，世界就在眼前；走不出去，眼前就是世界。雖然企業(yè)取得較快發(fā)展，但南藥人并不滿(mǎn)足于現(xiàn)狀。

　　桂林南藥總裁彭小丹說(shuō)，按照世衛(wèi)組織目標(biāo)，到2030年，全球瘧疾發(fā)病率和死亡率在2015年基礎(chǔ)上降低90%。公司將借助國(guó)家“一帶一路”倡議的東風(fēng)，以抗瘧藥作為拳頭產(chǎn)品，努力打造“中國(guó)抗瘧第一品牌”，讓青蒿琥酯系列產(chǎn)品走向更多國(guó)家，救治更多患者，為建設(shè)一個(gè)“無(wú)瘧疾世界”貢獻(xiàn)力量。同時(shí)，持續(xù)布局創(chuàng)新藥和高質(zhì)量仿制藥，在重大疾病和罕見(jiàn)病領(lǐng)域填補(bǔ)藥品空白，為群眾提供多樣化用藥選擇，并推動(dòng)國(guó)產(chǎn)好藥“走出去”，惠及全球患者。